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危机比(HR) 0.47九游第一品牌

在晚期胃食管腺癌(aGEA)中,亏 负欠缺在轮回肿瘤DNA(ctDNA)诊断到ERBB2扩增(ERBB2 amp)后领受靶向东说念主类皮肤助长因子受体2(HER2)调养的患者收余消息。本参议答复了在ctDNA中检出ERBB2 amp后领受靶向HER2调养的aGEA患者的信得过收尾。信得过天下字据来自GuardantINFORM(Guardant Health)消息库,该消息库包含领受ctDNA诊断[Guardant360(G360)]的患者的概括康健声明和去识别收尾。纳入了aGEA、ERBB2 amp和在指数G360后一个或多个调养条件的患者;先前面领受靶向HER2调养的患者被摒除在外。以月为单元评定信得过天下中至停药时代(rwTTD)、信得过天下中至下一次调养时代(rwTTNT)和信得过天下中总糊口期(rwOS)。Cox回首模子调度了年齿、性别和自会诊以来的调养线,评定了收尾的反向。

参议纳入了215名ERBB2扩增患者,其中135名(63%)在ctDNA检出ERBB2扩增后领受了靶向HER2调养。与未领受靶向HER2调养的患者比拟,领受靶向HER2调养的患者的rwTTD和rwTTNT显赫改进[rwTTD:5.8个月 vs 1.9个月,危机比(HR) 0.47,95%置信区间(CI) 0.34-0.65,P<0.01;rwTTNT:9.4个月 vs 6.3个月,HR 0.55,95%CI 0.37-0.81,P<0.01]。未不雅察到rwOS反向(rwOS:未实行 vs 22个月,HR 0.67,95%CI 0.41-1.08,P = 0.10)。

基于ctDNA诊断ERBB2 amp是可行的,况兼不错改进领受靶向HER2调养患者的预后,为aGEA患者使用靶向HER2调养加多了契机。

ERBB2/HER2过多抒发是aGEA患者的伏击调养靶点; 经过轮回肿瘤DNA(ctDNA)诊断ERBB2扩增是可行的; 靶向ctDNA ERBB2扩增的调养可改进信得过天下的收尾。

参议配景

胃食管癌仍然是世领域制内常遇的癌症,2020年新会诊病例超越100万,物化东说念主数估量为769000东说念主。晚期胃食管腺癌(aGEA)是一种恶性历程高、预后亏 负欠安的肿瘤。尽管系总揽疗印象获得了进展,但aGEA患者的中位总糊口期(OS)约为14个月。因而,咱们始终在起劲识别和调养肿瘤中的驱动 要素,以改进临床收尾。玩忽20%的aGEA患者阐扬出致癌HER2的过多抒发。由位于17号染色体的原癌基因ERBB2编码。当场参议证明,对待HER2过多抒发的aGEA患者,阻止HER2通路可升迁糊口率和反响率,因而十多年前面就将靶向HER2调养纳入方式调养。

准确的HER2诊断对待细则顺应靶向HER2调养的患者至关伏击。对待aGEA患者,基于常规免疫机构化工(IHC)和荧光原位杂交(FISH)工艺诊断肿瘤机构中HER2过多抒发遭到好多解析前面 要素的干扰,引起收尾不准确。还有,中心和所在病理试验室之间的收尾不契合也很常遇。一种新兴的IHC代替方式是行使新一代测序(NGS)对肿瘤机构开展诊断,以诊断ERBB2扩增(ERBB2 amp),这是HER2过抒发的代替运筹帷幄。参议标明,对待经过NGS诊断到ERBB2 amp的患者,靶向HER2调养不错升迁糊口率。然则,基于机构的NGS存留一些贫瘠,包含盘子活时代推迟和由于机构块中肿瘤机构不及等多样 要素引起的显赫诊断失败率。还有,机构样本无力供应旷野和时代异质性的消息。因而,行使ctDNA的NGS诊断ERBB2 amp的势头正在加强。在此配景下,GOZILA参议对比了晚期胃肠说念(GI)癌症患者使用ctDNA与机构基因分型开展临床覆按入组的现象,并答复称,使用基于ctDNA的基因分型,筛查时代显赫镌汰(11天 vs. 33天,P<0.0001),覆按入组率升迁(9.5% vs. 4.1%,P<0.0001),且调养恶果不受干扰。

鉴于与基于机构的HER2状态细则关联的后勤题目,临床真实中已转向领受基于ctDNA的基因分型来命令晚期胃肠说念癌患者的调养决策。本参议深远参议了信得过天下的临床真实,论说了经过经过充足考证的液体活检诊断到ERBB2 amp后领受靶向HER2调养的aGEA患者的调养收尾和耐药机制。

参议收尾

消息库查寻细则了348名aGEA患者,这些患者经过ctDNA诊断细则了ERBB2扩增,况兼有调养收尾。在这些患者中,215名在ctDNA诊断时既往未领受过靶向HER2调养,因而被纳入解析;133名患者领受过靶向HER2调养,因而被摒除在外。在纳入的215名患者中,135名(63%)患者在ctDNA诊断后的任何时代领受过靶向HER2调养;80名(37%)患者领受了不包含靶向HER2调养的余下调养。

年齿、性别、Elixhauser兼并症指数、地舆资历和抽烟气象 平稳,各部队之间无统计学显赫反向(表1)。靶向HER2调养部队中82%为男性,中位年齿为60.7岁。未领受靶向HER2调养的部队中76%为男性,中位年齿为62.1岁。各部队的抽烟率相似(领受靶向HER2调养的患者为37%,未领受靶向HER2调养的患者为35%)。

表1

ctDNA解析后的靶向HER2调养率:

总体而言,63%的患者(n=135)在经过ctDNA诊断察觉ERBB2扩增后领受了靶向HER2调养。然则,领受靶向HER2调养的患者比例因ctDNA诊断后的调养线而异:63%的患者在ctDNA诊断后连忙领受靶向HER2调养,66%的患者在ctDNA诊断后将其当作第二线调养,44%的患者将其当作第三线调养,46%的患者将其当作第四线调养,55%的患者将其当作第五线调养(图1A)。

图1

患者领受了多种靶向HER2调养决定(图1B)。在领受靶向HER2调养的患者中,险些统共患者(88%)王人领受了曲妥珠单抗调养,最常遇的是与化疗聚拢使用(69.8%),第二诟谇妥珠单抗聚拢化疗和免疫调养(20.9%)、曲妥珠单抗单药调养(5.6%)和曲妥珠单抗聚拢免疫调养(4.2%)。值得介怀的是,惟有13%的患者领受了 德曲妥珠单抗(Enhertu)的调养,这大致反响了好意思国食品药品监督束缚局 (FDA) 在2021年的批准相对较晚,况兼其使用仅限于二线或更晚。

各调养组的临床收尾:

与未领受抗HER调养的ERBB2 amp患者比拟,领受靶向HER2调养的ERBB2 amp患者的rwTTD较着更长[5.8个月(95%CI 4.6-6.8个月) vs 1.9个月 (95%CI 0.41-1.0个月),P<0.0001;图2A]。一样,与未领受靶向HER2调养的ERBB2 amp患者比拟,领受靶向HER2调养的ERBB2 amp患者的rwTTNT也较着更长[9.4个月 (95%CI 7.8-12.5个月) vs 6.3个月 (95%CI 4.4-7.4个月),P=0.0007;图2B]。对待领受靶向HER2调养的患者,解析时未实行rwOS(NR),但两组之间莫得统计学上显明反向[NR(95%CI 20.2个月-NR) vs 22个月(95%CI 12.8-30.4个月),P=0.1164;图2C]。当使用调度年齿、性别和LOT的Cox回首模子时,上述趋向设立:领受靶向HER2调养的患者与未领受调养的患者比拟,rwTTD和rwTTNT有所改进[rwTTD HR 0.47(95%CI 0.34-0.65),P<0.0001;rwTTNT HR 0.55(95%CI 0.37-0.81),P=0.0024];rwOS并不显赫[HR 0.67(95%CI 0.41-1.08),P=0.10;表2]。

图2

表2

与靶向HER2调养关联的共变异:

在启动(基线)ctDNA解析时,统共患者均已检出ERBB2扩增,超越80%的患者有TP53变异,主假设点突变(图3A)。约20%-30%的患者检出EGFR、CCNE1、PIK3CA和/或MYC扩增。在领受靶向HER2调养的患者中,61名(45%)在领受靶向HER2调养后还开展了随访ctDNA诊断并有可得回的解析收尾(图3B)。险些统共(96%)患者均有TP53变异,70%在随访诊断中诊断到ERBB2扩增。以为89%(50/61)的患者检出扩增。EGFR、CCNE1、PIK3CA和MYC扩增的数值率与靶向HER2调养前面相似,但EGFR扩增以外,EGFR扩增在靶向HER2调养后有所加多(EGFR:靶向HER2调养前面32%至调养后42%;CCNE1:28%-25%;PIK3CA:20%-16%;MYC:18%-16%)。突变(非扩增)最常遇于TP53、KRAS、ATM、ARID1A和CDKN2A ;与基线 ctDNA 诊断比拟,TP53和ATM的突变率在数值上有所加多(TP53:84% vs 96%;ATM:3% vs 9%)。

图3

讨 论

本参议供应了信得过天下字据,证明经过ctDNA解析识别出ERBB2扩增后,对晚期胃食管癌患者开展靶向HER2调养可改进患者预后。具体而言,本参议涌现,领受靶向HER2调养的ERBB2扩增晚期胃食管癌患者中,rwTTD和rwTTNT(当作PFS的代替运筹帷幄)显赫改进。

胃食管恶性肿瘤的特色是单个肿瘤内以及原发部位和鼎新部位之间存留较着的基因组异质性。临床医师必然准确细则HER2抒发状态,以保证使用靶向HER2疗法,因为这种疗法既巨大又有潜在毒性。好意思国病理学家学会、好意思国临床病理学会和好意思国临床肿瘤学会发布的聚拢指南提出网罗起码五个活检标本,以充足表示肿瘤内异质性,这一条件在正常临床现象中带来了后勤挑衅。还有,VARIANZ参议注重了不雅察者间反向的庞杂干扰,标明在来自德国35个要害的548名患者中,中心和所在HER2评定之间存留22.7%的反向。更为繁杂的是,GASTHER1参议答复称,在率先会诊为HER2阴性的患者中,HER2过多抒发大致会在后期的活检中露出,但这些患者从靶向HER2调养中得回的调养优势与会诊时患有HER2阳性病痛的患者相似。细则HER2状态的常规方式依赖于经过IHC和FISH解析的屡次和重复机构活检,这会引起患者不适、庞杂的经济支拨和多样医疗危机。这突出了一个较着的临床空缺,而经过基于ctDNA的非侵入性HER2状态评定大致惩办这一空缺。一项参议复旧了这一不雅点,该参议标明30名胃癌患者的ctDNA图谱反响了在多个 配合的机构活检中察觉的概括体细胞突变,但与单个肿瘤标本比拟契合性较低。这一察觉标明,基于ctDNA的方式大致为肿瘤内异质性带来的挑衅供应片段惩办决定。本参议进一步强化了基于ctDNA的方式的后劲,经过显示ctDNA解析命令的靶向HER2干扰的调养恶果,来忻悦这一未被忻悦的临床需求。

本参议标明,当经过基于ctDNA的液体活检识别出ERBB2 amp时,靶向HER2疗法拥有临床优势,这一预期与从前面几项参议的收尾契合,这些参议阐述了基于机构和基于ctDNA识别ERBB2 amp的方式之间存留高度契合性,其中好多领受了G360。一项I/II期参议探询了在aGEA患者领受曲妥珠单抗调养后病情进展时使用含有抗HER2和抗设备性细胞物化卵白1药物的决定,发咫尺9名IHC诊断为HER2阳性的患者中,有8名经过ctDNA解析诊断到了ERBB2 amp。另一项参议标明,在HER2过多抒发的晚期结直肠癌(CRC)患者中,基于机构的IHC与ctDNA之间存留高度契合性;在27名经过IHC诊断出HER2阳性肿瘤的患者中,有22名经过ctDNA测序轻盈松出ERBB2 amp。在一项II期临床覆按HERACLES参议的过后解析中,HER2过多抒发、化疗难治的晚期CRC患者领受了曲妥珠单抗和拉帕替尼调养,行使G360开展ctDNA诊断,在47个经机构诊断阐明的HER2阳性样本中,有46个察觉了ERBB2 amp。还有,aGEA患者原发性肿瘤机构和鼎新性肿瘤机构基因组解析之间的不契合也班班可考,一项参议答复称,配对的原发性肿瘤样本和鼎新性肿瘤样本之间存留36%的反向。然则,在消逝参议中,鼎新性肿瘤和ctDNA之间的可靶向变异的契合性要高得多(87.5%),复旧基于ctDNA的液体活检在命令aGEA患者的调养选定方位透露的效果。

机构NGS已变成IHC/FISH的可领受代替方式,用于细则HER2状态,并已用于靶向HER2调养覆按的患者入组。然则,哪怕使用经过严厉考证的买卖化平台,基于机构的NGS在前面瞻性获取的样本中的诊断失败率也高达17%。比拟之下,基于ctDNA的诊断在患有多样胃肠说念癌症的患者社会中涌现出极低的诊断失败率(0.1%)。还有,如前面所述,机构NGS正在起劲克服肿瘤内旷野和时代异质性带来的固有局限性。这些消息进一步复旧了液体活检在识别aGEA患者可干扰变异方位的潜在效果。

Strickler等东说念主最近发布了一项类似的信得过天下参议,参议了GuardantINFORM 消息库中细则的142名ERBB2扩增鼎新性CRC患者。该参议答复称,与领受非靶向HER2调养的患者比拟,领受靶向HER2调养的患者部队的rwTTNT在数值上更长[11.0个月(95%CI 6.3-12.3个月)vs 7.2 个月(95%CI 5.8-9.6个月)]。一样,本参议证明,经过ctDNA解析识别ERBB2 amp可瞻望靶向HER2调养对aGEA患者有意,从而增大了ctDNA在晚期胃肠说念病痛现象中的服从。

值得介怀的是,本参议涌现,近三分之一的HER2过多抒发肿瘤患者莫得领受靶向HER2调养。接头到FDA十多年前面批准了对准此类患者社会的靶向HER2调养,这一不雅察收尾令东说念主不测。另一项对准HER2过多抒发结直肠癌的参议也答复了类似的收尾。这种反向不太大致只是反响信得过天下临床真实格式的异质性。有几种大致的讲解值得接头。举例,一些患者大致患有晚期病痛,莫得填塞的时代入手靶向HER2调养。还有,充血性心力衰退等潜在病痛大致是入手靶向HER2调养的禁忌症。鉴于基于申请权的消息集并不老是详备无遗的,不齐全或缺失的消息大致是变成这种景色的缘由。

在领受靶向HER2调养的患者中,照旧刻画了多样耐药机制,不错在类似机构活检标本中诊断到。然则,重复开展肿瘤活检以参议耐药机制在后勤上拥有挑衅性,况兼会给患者带来危机。正如几项已发布的参议标明的那样,使用ctDNA解析有大致深远理解调养压迫引起的耐药机制。跟着NGS和ctDNA诊断panels不断膨大,细则基线和后续新通路中同期生成的变异大致至关伏击,以便迅捷评定病痛发展历程中的调养选定。举例,一项参议答复称,基线ctDNA解析中同期存留PIK3CA/R1/C3或ERBB2/4突变与靶向HER2调养的PFS较短关联。消逝项参议还察觉NF1突变与曲妥珠单抗耐药性关联。一项前面瞻性病例对照参议(AMNESIA病例对照参议)标明,一组基因变异(EGFR/MET/KRAS/PI3K/PTEN突变和EGFR/MET/KRAS扩增)有助于瞻望对靶向HER2调养的原发性耐药性。尽管咫尺的参议莫得涌现出基线和后续样本之间变异的明显格式,大致是由于样本量较小,但基于陆续ctDNA的基因组解析大致会为临床医师供应关联新露出的调养耐药性的消息,从而促使飞速转移到更有用的调养方式。

必然意识到,有几个题目截止了本参议的讲解限制。这些题目包含解析的追念性缱绻、亏 负欠缺驻防的患者特定消息以及亏 负欠缺关联先前面调养干扰的驻防消息。还有,本参议亏 负欠缺基于机构的HER2评定收尾。自在对基于机构和基于ctDNA的HER2扩增轻盈松后领受靶向HER2调养的患者收尾开展对比解析会显赫加强本参议的持重性,但已细则基于机构和基于ctDNA的HER2扩增诊断之间存留相称大的契合性。还有,糊口解析根本上是使用 rwOS、rwTTD和rwTTNT开展刻画,因为亏 负欠缺多变量解析所需的全面协变量消息截止了参议者得出明显论断的才调。还有,参议者无力评定已细则的耐药突变对糊口收尾的干扰,因为该部队中的大普遍患者莫得开展陆续诊断。

总之,经过充足考证的液体活检细则ERBB2 amp后,靶向HER2调养可改进晚期胃食管癌患者的预后。经过经充足考证的液体活检识别ERBB2 amp大致会潜在地加多aGEA患者靶向HER2调养的使用率,不顾是在调养初期如故后期。

借鉴文件:

S. Chakrabarti九游第一品牌, L. Bucheit, J. Saha, K. Clemens, R. Barnett, N. Zhang, A. Mahipal, HER2-directed therapy following ctDNA-identified ERBB2 amplification in patients with advanced gastroesophageal cancer: exploration of real-world outcomes, ESMO Gastrointestinal Oncology, Volume 4, 2024, 100056, ISSN 2949-8198, https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2024.100056.

靶向HER2amprwTTNTctDNA患者发布于:江苏省声明:该文不雅点仅代办撰稿人本东说念主,搜狐号系消息发布平台,搜狐仅供应消息存储旷野干事。

 

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